Анотація до роботи:

Фокіна Н. О. Розробка методів синтезу рацемічних та оптично активних фторовмісних b-амінокислот. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.10 – біоорганічна хімія. Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, Київ, 2002.

Дисертацію присвячено розробці методів одержання рацемічних та оптично активних b-амінокислот на прикладі різних представників цього класу сполук (a,a-дифтор-b-амінокислот, b-арил-b-амінокислот, b-фторалкіл-b-амінокислот та a-алкіл-b-фторалкіл-b-амінокислот).

Запропоновано препаративний трьохстадійний метод одержання рацемічних a,a-дифтор-b-амінокислот з аліфатичних і ароматичних альдегідів та етилбромдифторацетату.

Розроблено методи синтезу оптично чистих моно- і дифторовмісних амінокислот з доступного (R)-2,3-О-ізопропіліденгліцеральдегіду. Ефективність методу показано на прикладі одержання N-захищених 2-аміно-3-фторундеканової та 3-аміно-2,2-дифторундеканової кислот.

Розроблено біокаталітичний метод одержання енантіомерних b-амінокислот шляхом ферментативного розщеплення пеніцилінацилазою (з E.Coli) їх N-фенілацетильних похідних. Завдяки високій субстратній стереоселективності процесу цільові b-арил-b-амінокислоти, b-фторалкіл-b-амінокислоти та a-алкіл-b-фторалкіл-b-амінокислоти одержано з високою оптичною чистотою.

1. У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що виявляється в розробці різноманітних підходів для одержання рацемічних та оптично активних фторовмісних b-амінокислот, серед переваг яких можна відмітити малу кількість стадій, хороші виходи, використання дешевої оптично активної сировини, вдале застосування ферментів та високу оптичну чистоту одержуваних амінокислот.

2. Запропоновано препаративний трьохстадійний метод одержання a,a-дифтор-b-амінокислот з аліфатичних і ароматичних альдегідів та етилбромдифторацетату. Реакцію Міцунобу, як ключову стадію амінування, вперше реалізовано для a,a-дифтор-b-алкіл- та b-арил-b-гідроксиестерів та встановлено фактори, що впливають на ефективність проведення процесу.

3. В результаті детального вивчення механізму реакції Міцунобу методом ³¹P і ¹⁹F ЯМР ідентифіковано фосфоровмісні інтермедіати та охарактеризовано не зафіксовані раніше побічні продукти реакції Міцунобу, структура яких несе додаткову інформацію щодо схеми реакції.

4. Розроблено методи синтезу енантіомерних моно- і дифторовмісних амінокислот з доступного (R)-2,3-О-ізопропіліденгліцеральдегіду. Можливість препаративного синтезу оптично чистих a-аміно-b-фторкарбонових кислот та a,a-дифтор-b-амінокислот продемонстровано на прикладі N-захищених 2-аміно-3-фторундеканової та 3-аміно-2,2-дифторундеканової кислот.

5. Вперше запропоновано біокаталітичний метод одержання оптично активних b-амінокислот із застосуванням пеніцилінацилази (EC 3.5.1.11) з Escherichia coli ATCC 9637. Показано, що незважаючи на значний вплив замісників у субстраті на швидкість ферментативного гідролізу N-фенілацетильних похідних b-амінокислот, субстратна стереоселективність достатньо висока для одержання цільових b-арил-b-амінокислот, b-фторалкіл-b-амінокислот та a-алкіл-b-фторалкіл-b-амінокислот з високою оптичною чистотою.

Публікації автора:

1. Soloshonok V.A., Svedas V.K., Kukhar V.P., Kirilenko A.G., Rybakova A.V., Solodenko V.A., Fokina N.A., Kogut O.V., Galaev I.Yu., Kozlova E.V., Shishkina I.P., Galushko S.V. An enzymatic entry to enantiopure b-amino acids // Synlett – 1993. – P. 339-341.

2. Soloshonok V.A., Kirilenko A.G., Fokina N.A., Shishkina I.P., Galushko S.V., Kukhar V.P., Svedas V.K., Kozlova E.V. Biocatalitic resolution of b-fluoroalkyl-b-amino acids // Tetrahedron: Asymmetry – 1994. – 5. – P. 1119-1126.

3. Soloshonok V.A., Kirilenko A.G., Fokina N.A., Kukhar V.P., Galushko S.V., Svedas V.K., Resnati G. Chemo-enzymatic approach to the synthesis of each of the four isomers of a-alkyl-b-fluoroalkyl-substituted b-amino acids // Tetrahedron: Asymmetry – 1994. – 7. – P. 1225-1228.

4. Soloshonok V.A., Fokina N.A., Rybakova A.V., Shishkina I.P., Galushko S.V., Sorochinsky A.E., Kukhar V.P., Savchenko M.V., Svedas V.K. Biocatalytic approach to enantiomerically pure b-amino acids // Tetrahedron: Asymmetry – 1995. – 7. – P. 1601-1610.

5. Fokina N.A., Kornilov A.M., Kukhar V.P. The Mitsunobu reaction in the synthesis of a,a-difluoro-b-amino acids // J. Fluor. Chem. – 2001. – 111. – P. 69-76.

6. Fokina N.A., Sorochinsky A.E., Markovsky A.L., Soloshonok V.A., Kukhar V.P. a,a-Difluoroimines in the synthesis of fluorine-containing amino acids and alcohols // Pan European Workshop on Bioactive Fluoroorg. Comp. – Padova (Italy). – 1995. – P5.

7. Kukhar V.P., Fokina N.A., Soloshonok V.A. Fluorine-containing b-amino acids and alcohols // 12^th Europ. Symp. on Fluor. Chem. – Berlin (Germany). – 1998. – A13.

8. Fokina N.A., Kornilov A.M., Kukhar V.P. a,a-Difluoro-b-amino acids via Mitsunobu reaction // 12^th Europ. Symp. on Fluor. Chem. – Berlin (Germany). – 1998. – PI-8.

9. Fokina N.A., Kukhar V.P., Soloshonok V.A. Application of Penicillin acylase (EC 3.5.1.11) from Escherichia Coli for the preparation of enantiomerically pure b-amino acids of different structure // NATO Advanced Study Inst. on Enzymes in Heteroatom Chem. – Nijmegen (Netherlands). – 1999. – P. 102.

10. Fokina N.A., Kornilov A.M., Kukhar V.P. Potentialities of the Mitsunobu reaction in the synthesis of a,a-difluoro-b-amino acids // 16^th Intern. Symp. on Fluor. Chem. – Durham (UK). – 2000. – 1P-96.