Диссертации и авторефераты Украины
Перейти на каталог
Каталог авторефератов

Я ищу:
Диссертация / Автореферат

По вопросу доставки диссертации по этой теме пишите на электронный адрес: info@disser.com.ua
Тема автореферата диссертации: Методи синтезу та властивості оптично активних амінофосфонових і гідроксифосфонових кислот 2002 года.
Источник: Автореф. дис... канд. хім. наук: 02.00.10 / С.Ю. Шейко; НАН України. Ін-т біоорган. хімії та нафтохімії. — К., 2002. — 16 с. — укp.
Аннотация: Вивчено стереохімію реакцій Пудовика, Кабачника - Філдса, Абрамова, реакції приєднання хіральних ді- та триалкілфосфатів до основ Шиффа та сполук, що містять активований C=C зв'язок. Виявлено ефект подвійної асимеричної індукції в реакції приєднання диметилфосфіту до основ Шиффа. Синтезовано та виділено в індивідуальному стані ряд нових оптично активних функціоналізованих фосфонових кислот та їх похідних.

Текст работы:

АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ БІООРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ ТА НАФТОХІМІЇ




Шейко Сергій Юрійович




УДК 547.23 : 547.466 : 547.327 + 547.9




МЕТОДИ СИНТЕЗУ ТА ВЛАСТИВОСТІ ОПТИЧНО АКТИВНИХ АМІНОФОСФОНОВИХ  І ГІДРОКСИФОСФОНОВИХ КИСЛОТ




02.00.10 - біоорганічна хімія





АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового спупеня

кандидата хімічних наук






Київ -2002


Дисертацією є рукопис.


Робота виконана у відділі синтезу фізіологічно активних сполук фосфору Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України.


Науковий керівник:        доктор хімічних наук, професор Колодяжний Олег Іванович, Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, завідувач відділу синтезу фізіологічно активних сполук фосфору        

Офіційні опоненти:        доктор хімічних наук, професор  Кальченко Віталій Іванович, Інститут органічної хімії НАН України, завідувач відділу хімії фосфоранів        

       кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник,  Герус Ігор  Іванович, Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, старший науковий співробітник відділу тонкого органічного синтезу        

Провідна установа:        Київський національний університет ім. Т. Г. Шевченка, хімічний факультет, кафедра органічної хімії        


       Захист відбудеться  15 лютого 2002 р. о 10 год. на  засіданні спеціалізованої вченої ради  Д 26.220.01 в Інституті біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України (02094, Київ-94, вул. Мурманська,1).

       З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України (02094, Київ-94, вул.  Мурманська,1).


Автореферат розісланий  15 січня  2002 р.


Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради                                                Д.М.Федоряк


ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ


Актуальність теми.  Елементоорганічні аналоги амінокислот відіграють дуже важливу  роль  в біоорганічній хімії завдяки їх різноманітній біологічній активності. Вони знаходять широке застосування в якості  біорегуляторів, інгібіторів ферментів (GABA, NMDA, AMPA та ін), ліків, агрохімікаліїв. Основою фізіологічної активності амінофосфонових кислот є їх структурно-функціональна подібність до природних амінокислот. Амінофосфонові кислоти розповсюджені в природі, вони здійснюють важливий вплив на фізіологічні процеси в живих організмах (a-амінофосфонова кислотa, фосфоаланін, фосфідоміцин, фосфонотріксин та ін.). Гідроксифосфорильні сполуки (фосфонати і фосфонові кислоти) також виявляють біологічну активність. Вони є інгібіторами різних ферментів, наприклад, ЕРSР синтетази та НІV протеази.

Абсолютна конфігурація a-вуглецю a-аміно- і a-гідроксиалкілфосфонових кислот, як і у випадку з органічними амінокислотами, істотним чином впливає на їх фізіологічну активність, що стимулювало надзвичайно активні дослідження в області синтезу енантіомерів цих сполук. Найбільшої ефективності синтез енантіомерно чистих a-аміно- та a-гідроксифосфонових кислот із заданою конфігурацією хіральних центрів може бути досягнутий методами асиметричного синтезу. На жаль, існуючі методи синтезу оптично активних амінофосфонових кислот досить складні, і тому дозволяють, здебільшого, одержувати лише міліграмові кількості цих сполук, що стримує їх використання в біоорганічній хімії. Тому розробка простих методів асиметричного синтезу енантіомерно чистих функціоналізованих алкілфосфонових кислот являє собою актуальну проблему сучасної біоорганічної та органічної хімії.

       Зв'язок роботи з науковими планами та темами. Дисертаційна робота виконувалась в рамках тематичних планів ІБОНХ НАН України (тема № 2.1.10.28-98, № держреєстрації 0197U009982) відділу синтезу фізіологічно активних сполук фосфору , проекту ДФФД України (3.04/0188) та гранту німецького наукового товариства (DFG 436UKR17/5/01). Робота відзначена премією Л.М. Марковського для молодих вчених у 1999 р.

Мета і завдання дослідження. Мета роботи полягала у розробці доступних методів асиметричного синтезу альфа- i бета-функціоналізованих фосфонових кислот та їх похідних, а також синтез індивідуальних енантіомерів аміно- (гідрокси-,нітро- та ін.) заміщених фосфонових кислот і їх похідних.

       Об'єкт дослідження - оптично активні a- та b-функціоналізовані фосфонові кислоти.

       Предмет дослідження - Розробка методів асиметричного синтезу a-амінофосфонових кислот і оптично активних a-гідроксифосфонових кислот та використання цих сполук та їхніх похідних для одержання потенційних біологічно активних препаратів.

       Методи дослідження хімічний синтез, ЯМР-спектроскопія, ІЧ-спектроскопія, мас-спектроскопія, рентгеноструктурний, хроматографічний, хімічна кореляція.

       Наукова новизна роботи. Синтезовані хіральні ди- та тризаміщені естери фосфористої кислоти на основі доступних оптично активних природних спиртів. Проведено асиметричне приєднання хіральних ди- та триестерів фосфористої кислоти до С=O зв'язку в умовах реакцій Пудовика та Абрамова. Здійснене асиметричне приєднання дизаміщених естерів фосфористої кислоти до С=N зв'язку, асиметричне приєднання тризаміщених естерів фосфористої кислоти до С=С зв'язку нітростиролів з отриманням оптично активних бета-нітрофосфонатів. Виявлений ефект подвійної діастереодиференціації у реакції приєднання диментилфосфіту до хіральних основ Шиффа, що призводить до утворення ?-амінофосфонових кислот з 100% діастереоселективністю у випадку узгодженої реакційної пари. Виявлений вплив природи хіральної алкоксильної групи біля атома фосфору діалкілфосфітів на стереонаправленість реакції Кабачника-Філдса: у разі ментильної групи утворюються амінофосфонові кислоти конфігурації (S), а борнільної - конфігурації (R). Вперше синтезовані і виділені в індивідуальному стані нові оптично активні похідні функціоналізованих фосфонових кислот.

       Практичне значення отриманих результатів полягає в розробці стереоселективних методів синтезу альфа- і бета- функціоналізованих фосфонових кислот, серед яких перспективним є пошук нових біологічно активних сполук.

Особистий внесок здобувача. Синтез оптично активних сполук, їх виділення та очистка, встановлення абсолютної конфігурації, аналіз та узагальнення результатів,  здійснені особисто здобувачем. Розробка стереоселективних методів синтезу оптично активних ???та ???заміщених фосфонових кислот, вивчення стереохімії реакцій Пудовика, Абрамова, Кабачника-Філдса, а також реакцій приєднання хіральних трифосфітів до сполук, що містять С=N та активовані С=С зв`язки, здійснено за  участю дисертанта. Планування та проведення експериментальних робіт, обробка експериментальних даних, інтерпретація отриманих результатів, виконані особисто здобувачем. Встановлення структури синтезованих сполук здійснювалось за безпосередньою участю дисертанта.

Апробація. Матеріали дисертаційної роботи доповідались на XVIII Українській конференції з органічної хімії (Дніпропетровськ,1998), XII Міжнародній конференції з хімії фосфорорганічних сполук (ICCPC-XII, Київ, 1999), ХІХ Українській конференції з органічної хімії (Львів, 2001) та на 15 Міжнародній конференції з хімії фосфору (ICPC-15, Сендай, Японія, 2001), були представлені на конференціях Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України в 1998 та 1999 рр.

Публікації за темою дисертації. За результатами роботи опубліковано 5 статей у наукових фахових журналах та 6 тез доповідей.

Структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 125..сторінках, складається з вступу, 4 розділів, висновків та списку літератури. В роботі міститься 75 схем, 12 малюнків та   21 таблиця. Список літератури містить 135  посилань.



ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ



Хіральні симетричні фосфіти

Нами запропоновані C2 симетричні діалкілфосфіти та C3 симетричні триалкілфосфіти, що містять хіральні вторинні алкоксильні групи, як нові хіральні нерацемічні вихідні сполуки для асиметричного синтезу фосфорорганічних сполук..

Хіральні фосфіти 2a-в, 3a,в синтезували реакцією  оптично  активних  вторинних спиртів (1R,2S,5R)-(-)-ментолу, [(1S)-ендо]-(-)-борнеолу і (-)-діізопропіліден-1:2,5:6-глюкофуранози з трихлористим фосфором у присутності триетиламіну або піридину як акцептора хлористого водню. Реакція дає спочатку хлорфосфіти 1, які  гідролізували з утворенням діалкілфосфітів 2a-в, або реакцією зі спиртом перетворювали в триалкілфосфіти 3а,3в.



Реакція проходить з високими виходами. При дотриманні оптимальних умов проведення реакції вдається отримати спектроскопічно чисті фосфіти 2,3, що не вимагають додаткового очищення, які можна використати для подальших перетворень. Будову та ступінь чистоти сполук 2,3 визначали методами 1Н, 13С, 31Р ЯМР і мас-спектроскопії, ТШХ, елементного аналізу.


               

Рис 1.   Мас-спектр трис(діізопропіліденглюкофуранозил)фосфіту 3б.



Синтез оптично чистих ????гідроксифосфонових кислот за допомогою реакції Пудовика

Приєднання стерично утруднених діестерів фосфористої кислоти до альдегідів (реакція Пудовика) протікає тільки в присутності такої сильної основи як ДБУ, в якості каталізатора.



       Вивчення реакційних сумішей з допомогою 31P- показало, що реакція протікає з високою стереоселективністю, приводячи до утворення ??гідроксифосфосфонатів 4 з дуже високими виходами. Було виявлено, що стереоселективність цієї реакції залежить від:

а) природи альдегіду (збільшується в ряду R=2-FC6H5<C6H5<4-Me2NC6H5<4-MeOC6H5); 

б) природи розчинника (збільшується в ряду ефір>толуол>ДМФА);

в) температури (значно збільшується при зниженні температури);

г) природи основи (збільшується при зменшенні сили основи).