Диссертации и авторефераты Украины
Перейти на каталог
Каталог диссертаций

Я ищу:
Диссертация / Автореферат

Диссертационная работа:

Чупахіна Тетяна Олександрівна. Синтез і медико-біологічні властивості О-, S- та N-глікозидів N-ацетилглюкозаміну та їх похідних : Дис... канд. наук: 02.00.10 - 2008.

Скачать диссертацию *

* Ссылка размещена на правах рекламы



Аннотация к работе:

Чупахіна Т.О. Синтез і медико-біологічні властивості O-, S- і N-глікозидів N-ацетилглюкозаміну та їх похідних. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.10 – біоорганічна хімія. – Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України, Одеса, 2008.

Дисертація присвячена рішенню важливого для біоорганічної хімії наукового завдання – розробці методично простого доступного способу побудови 1,2-транс-глікозидного зв'язку в 2-ацетамідо-2-дезокси-D-глюкозі, синтезу з використанням розробленого підходу широкого кола О-, S- і N--D-глюкозамінідів і вивченню їх медико-біологічних властивостей. Запропоновано використання міжфазної каталітичної системи «тверде тіло – органічний розчинник», що відрізняється м'якими, не деструктивними умовами глікозилювання. На модельній реакції глікозилювання фенолу -D-глюкозамінілхлоридом виявлені фактори, що визначають маршрут реакції глікозилювання, умови і причини утворення побічних продуктів. Зіставлені каталітичні властивості тринадцяти різних краун-етерів. У реакціях з різноманітними О-, S- і N-нуклеофілами, з використанням розробленого способу синтезу отримані ароматичні і гетероароматичні глюкозамініди, глікозиди похідних гідроксиламіну, глікозильні естери і О-алкілглікозиди. Запропоновано шляхи трансформації N-глюкозамініл-оксисукциніміду в похідні гідроксамової кислоти і відповідні глікозиламіни. Здійснене послідовне глікозилювання гідроксибензальдегідів і окиснення отриманих формілфенілглікозидів у карбоксифенілглікозиди. Синтезовані кон'югати карбоксифенілглікозидів з амінокислотами і тріптаміном. Досліджений вплив широкого ряду глюкозамінідів на зростання і біолюмінесценцію морських бактерій, що світяться – Vibrio fisheri і Photobacterium leiognathi Sh1. Показано, що біологічний ефект глікозидів визначається ліпофільністю, природою глікозидного зв’язку і положенням замісників в ароматичному ядрі арилглікозидів. Встановлена психотропна, антіульцерогенна і протизапальна активність глікозидних похідних саліцилової кислоти.

У дисертації успішно вирішене актуальне наукове завдання хімії вуглеводів: на основі розробленого способу побудови 1,2-транс-глікозидного зв'язку в 2-ацетамідо-2-дезокси-D-глюкозі синтезований широкий ряд -D-глюкозамінідів з агліконами різної природи, здійснена їх хімічна модифікація, вперше отримані дані по протизапальній, психотропній, бактерицидній активності синтезованих сполук, що свідчить про перспективність продовження досліджень в даному напрямі.

1. Вперше в модельній міжфазній («тверде тіло – органічний розчинник») реакції глікозилювання фенолу 2-ацетамідо-3,4,6-три-О-ацетил-2-дезокси--D-глюкозамінілхлоридом оптимізовані умови проведення процесу, виявлені фактори, що визначають конверсію субстрату, вихід цільового глікозиду і склад продуктів реакції. Кращі виходи фенілглюкозамініду досягаються в ацетонітрилі або киплячому дихлорметані при молярному співвідношенні -D-глюкозамінілхлорид:фенол: K2CO3:15К5 = 1:1:4,5:0,2. Зіставлені каталітичні властивості тринадцяти краун-етерів різної природи, які в більшості випадків залежать від структурних особливостей макроциклів.

2. Маршрут каталітичної міжфазної («твердий K2CO3 – органічний розчинник») реакції -D-глюкозамінілхлориду з різними нуклеофілами і виходами цільових продуктів поряд з факторами, що виявлені в модельній реакції, визначаються структурними особливостями глікозил-акцепторів. В порівнянні з відомими способами глікозилювання, використання запропонованої міжфазної каталітичної системи виключає застосування надлишку реагенту, дозволяє досягти більш високого ступеня конверсії глікозил-донору і знизити внесок побічних процесів, що полегшує виділення цільових глюкозамінідів без додаткових процедур очищення.

3. Запропонований підхід вперше дозволив здійснити послідовне міжфазне глікозилювання 2- і 4-гідроксибензальдегідів і окислення in situ формілфенілглікозидів, що утворилися, до 2- і 4-карбоксифеніл-2-ацетамідо-3,4,6-три-О-ацетил-2-дезокси-b-D-глюкопіранозидів, при цьому міжфазні каталізатори - 15К5 і 18К6 однаково активні в обох процесах.

4. Дослідження дії глюкозамінідів на зростання і біолюмінесценцію морських бактерій, що світяться, Vibrio, fisheri і Photobacterium leiognathi Sh1., дозволило оцінити вплив структури агліконів і природи глікозидного зв'язку на біоцидну активність. Однозначної залежності інгібуючої активності від ліпофільності і концентрації не спостерігалося.

5. Дослідження бактерицидної дії глікозидів 8-гідроксихінолінів в різних тест-системах показало, що обговорювані глікозиди менш активні, чим вихідні 8-гідроксихіноліни. Проте пониження активності, що викликане глікозилюванням, може компенсуватися ослабленням або зникненням відомих побічних ефектів препаратів на основі 8-гідроксихінолінів.

6. При вивченні поведінкових реакцій щурів в серії експериментальних моделей стресу різної природи виявлено, що по психотропній дії амінокислотні кон'югати глюкозамінідів саліцилової кислоти у ряді випадків перевершують амітриптілін і сібазон. Вираженої залежності психотропної дії від природи амінокислотного залишку не спостерігалося, тоді як максимальний (у дослідженому сімействі) антиульцерогенний ефект виявлений у кон'югата L-валіну, що відрізняється складнішою будовою.

7. На моделі формалінового запалення показано, що глікозидні похідні саліцилової кислоти мають виражену протизапальну дію, що свідчить про перспективність поглиблених досліджень з метою пошуку нових нестероїдних протизапальних засобів глікозидної природи.

Основний зміст роботи викладений в публікаціях:

  1. Чупахина Т.А., Курьянов В.О. Катализируемое краун-эфирами нуклеофильное замещение в перацетате a-глюкозаминилхлорида // Ученые записки Симферопольского государственного университета. – 1998. – № 5 (44). – С. 192-198. (Синтез О--глюкозамінідів, аналіз і інтерпретація отриманих результатів).

  2. Курьянов В.О., Земляков А.Е., Чупахина Т.А., Чирва В.Я. Использование иодида натрия и краун-эфира в синтезе гликозидов N-ацетилглюкозамина // Биоорган. химия. – 1998. – Т. 24, № 4. – С. 319-320. (Виконання синтетичного експерименту, проведення аналізу отриманих результатів).

  3. Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Земляков А.Е., Котляр С.А., Камалов Г.Л., Чирва В.Я. Катализируемый краун-соединениями синтез b-арилгликозидов N-ацетилглюкозамина // Биоорган. химия. – 2001. – Т. 27, № 6. – С. 434-438. (Вивчення умов міжфазного каталітичного глікозилювання, синтез глюкозамінідів, аналіз експериментальних даних, інтерпретація даних 1Н ЯМР спектроскопії).

  4. Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Земляков А.Е., Чирва В.Я., Ищенко В.В., Хиля В.П. Синтез гликозидов мурамоилдипептида с хромоновыми агликонами // Химия природн. соедин. – 2001. – № 1. – С. 35-38. (Участь в розробці схеми синтезу, виконання синтетичного експерименту, аналіз і інтерпретація отриманих результатів).

  5. Земляков А.Е., Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Чирва В.Я., Ищенко В.В., Гаразд М.М., Хиля В.П. Синтез N-ацетилглюкозаминидов с кумариновыми и хромоновыми агликонами // Химия природн. соедин. – 2002. – № 2. – С. 125-128. (Синтез глюкозамінідів 7-гідроксикумаринів та хромонів, аналіз і інтерпретація отриманих результатів).

  6. Чупахина Т.А., Курьянов В.О., Чирва В.Я., Григораш Р.Я., Котляр С.А., Камалов Г.Л. Ароматические краун-эфиры как катализаторы синтеза b-арилгликозидов N-ацетилглюкозамина в межфазных условиях // Биоорган. химия. – 2004. – Т. 30, № 3. – С. 334-336. (Виконання синтетичного експерименту, аналіз і інтерпретація отриманих результатів).

  7. Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Земляков А.Е., Чирва В.Я., Шишкин О.В., Шишкина С.В., Котляр С.А., Камалов Г.Л. Синтез гетероароматических S- и N-b-гликозидов N-ацетилглюкозамина в межфазных условиях // Биоорган. химия. – 2005. – Т. 31, № 5. – С. 511-518. (Участь в плануванні і виконання синтетичного експерименту, вивчення умов отримання та виділення ізомерних глікозидів, інтерпретація даних 1Н ЯМР спектроскопії, отримання зразка глікозиду для рентгеноструктурного аналізу).

  8. Курьянов В.О., Чупахина Т.А. Простой способ синтеза карбоксифенилгликозидов N-ацетилглюкозамина и глюкозы // Ученые записки Таврического национального университета. – 2005. – Т. 18 (58), № 2. – С. 120-124. (Виконання синтетичного експерименту, аналіз і інтерпретація отриманих результатів).

  9. Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Земляков А.Е., Чирва В.Я., Шишкин О.В., Шишкина С.В., Котляр С.А., Камалов Г.Л. Синтез гетероароматических N-b-гликозидов N-ацетилглюкозамина в условиях межфазного катализа. I. Глюкозаминиды 2-оксобензазолов // Биоорган. химия. – 2006. – Т. 32, № 6. – С. 615-620. (Синтез вихідних сполук, вивчення умов утворення глюкозамінідів, підготовка зразка глікозиду для рентгеноструктурних досліджень, аналіз і інтерпретація отриманих результатів).

  1. Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Земляков А.Е., Чирва В.Я., Шишкин О.В., Шишкина С.В., Котляр С.А., Камалов Г.Л. Региоселективный синтез гетероароматических S--глюкозаминидов в условиях межфазного катализа // Журн. орг. та фарм. химиї – 2006. – Т. 4, вип. 2 (14). – С. 37-41. (Виконання синтетичного експерименту, вивчення умов утворення глюкозамінідів, підготовка зразка глікозиду для рентгеноструктурних досліджень, аналіз і інтерпретація отриманих результатів).

  2. Земляков А.Е., Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Чирва В.Я., Ищенко В.В., Котляр С.А., Камалов Г.Л., Хиля В.П. Синтез фенольных гликозидов N-ацетилглюкозамина и N-ацетилмурамоил-L-аланил-D-изоглутамина // Научно-практический семинар «Поиск и разработка сердечно-сосудистых средств». Алушта, 28–30 мая 2001 г. – Алушта, 2001. – С. 21-24. (Виконання синтетичного експерименту, аналіз і інтерпретація отриманих результатів, участь у підготовці доповіді).

  3. Чупахина Т.А., Курьянов В.О., Чирва В.Я., Земляков А.Е., Григораш Р.Я., Котляр С.А., Камалов Г.Л. Краун-эфиры как катализаторы нуклеофильного замещения у гликозидного центра в перацетате a-глюкозаминилхлорида // Ukrainian-Polish-Moldavian Symposium on supramolecular chemistry. Kyiv, November 24–27, 2003. – Kyiv, 2003. – Р. 64-66. (Виконання синтетичного експерименту, аналіз і інтерпретація отриманих результатів, участь у підготовці доповіді).

  4. Курьянов В.О., Прискока У.С., Чупахина Т.А., Чирва В.Я., Кацев А.М., Шишкин О.В., Шишкина С.В., Котляр С.А., Камалов Г.Л. Гетероароматические гликозиды нейтральных и аминосахаров: синтез, структура, биологическая активность // Тр. Третьей Междунар. конф. «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов». Черноголовка, 20–23 июня 2006 г. – Москва, ICSPF, 2006. – Т. 1. – С. 332-336. (Синтез вихідних індолін-2-онів, глюкозамінідів індолін-2-онов та 8-гідроксихінолінів, підготовка зразка глікозиду для рентгеноструктурних досліджень, участь у підготовці доповіді).

  5. Патент 9082 України, МПК 7 С07Н3/02, С07Н5/06. Спосіб синтезу о- і п-карбоксифенілглікозидів N-ацетилглюкозаміну. В.О. Курьянов, Т.О. Чупахіна, В.Я. Чирва; Таврійський національний університет ім. В.І. Вернадського (UA). – № 20041210441; Заявл. 20.12.2004; Опубл. 15.09.2005. Бюл. № 9. – 3 с. (Виконання синтетичного експерименту, аналіз і участь в узагальненні отриманих результатів).

  6. Кур’янов В.О., Чупахіна Т.О. Реакції перацетату a-глюкозамінілхлориду з нуклеофилами в присутності краун-ефірів // XVIII Українська конференція з органічної хімії. Дніпропетровськ, 6–9 жовтня 1998 р. – Дніпропетровськ, 1998. – Ч. 2. – С. 270. (Виконання синтетичного експерименту, участь в оформленні стендової доповіді).

  7. Земляков А.Е., Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Цикалов В.В. Синтез -арилгликозидов N-ацетилглюкозамина и N-ацетилмурамоил-L-аланил-D-изоглутамина // XVI Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Санкт-Петербург, 25–29 мая 1998 г. – Москва, 1998. – С. 58-59. (Синтез арилглюкозамінідів).

  8. Zemlyakov A.E., Kur’yanov V.O., Chupakhina T.A., Sidorova E.A., Chirva V.Ya. New approaches to synthesis of N-acetylglucosamine O-glycosides // 10th European carbohydrate symposium. Galway (Ireland), July 11–16, 1999. – Galway, 1999. – P. 215. (Синтез арил- та алкілглюкозамінідів в умовах міжфазного каталізу).

  9. Chirva V.Ya., Kur’yanov V.O., Chupakhina T.A., Zemlyakov A.E., Itshenko V.V., Khilya V.P. Synthesis of chromonic glycosides of N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamine // 11th European carbohydrate symposium. Lisboa (Portugal), September 2–7, 2001. – Lisboa, 2001. – P. 212. (Синтез хромонових глікозидів мурамоїлдипептиду).

  10. Чупахіна Т.О., Кур’янов В.О., Земляков О.Є., Чирва В.Я., Іщенко В.В., Хіля В.П. Нові глікозиди N-ацетилглюкозаміну з хромоновими і кумариновими агліконами // XIX Українська конференція з органічної хімії. Львів, 10–14 верес. 2001 р. – Львів, 2001. – С. 238. (Синтез глікозидів N-ацетилглюкозаміну з хромоновими та кумариновими агліконами, участь у підготовці стендової доповіді).

  11. Chupakhina T.A., Kuryanov V.O., Chirva V.Ya. A simple rout to carboxyphenyl- and methoxycarbonylphenyl glycosides of neutral and aminosugars // The 1st International conference of the Moldavian chemical society. Chisinau (Moldova), October 6–8, 2003. – Chisinau, 2003. – P. 158. (Виконання синтетичного експерименту).

  12. Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Чирва В.Я., Котляр С.А., Камалов Г.Л. Катализируемые краун-эфирами реакции замещения у гликозидного центра N-ацетилглюкозамина // ХХ Українська конференція з органічної хімії. Одеса, 20–24 верес. 2004 р. – Одеса, 2004. – С. 61. (Синтез глюкозамінідів, участь у підготовці презентації доповіді).

  13. Kuryanov V.O., Chupakhina Т.А., Chirva V.Ya., Shishkin О.V., Shishkina S.V., Коtlyar S.А., Кamalov G.L. Phase-transfer catalysis by the crown ethers in the synthesis of the heteroaromatic -D-glucosaminides // XXX International Symposium on Macrocyclic Chemistry. Dresden (Germany), July 17–21, 2005. – Dresden, 2005. – Р. 133. (Синтез глікозидів с гетероароматичними агліконами).

  14. Kuryanov V.O., Коtlyar S.А., Chupakhina Т.А., Chirva V.Ya., Shishkin О.V., Shishkina S.V., Кamalov G.L. Crown ethers in phase transfer catalysis: synthesis of some heteroaromic -D-glucosaminides // Moldavian-Polish-Ukrainian Symposium on Supramolecular Chemistry. Cisinau (Moldova), October 10–12, 2005. – Cisinau, 2005. – P. 78. (Синтез глікозидів с гетероароматичними агліконами).

  15. Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Раваева М.Ю., Коренюк И.И., Орехова В.В., Чирва В.Я. Синтез и противовоспалительная активность глюкозаминидов – производных салициловой кислоты // ХХI Українська конференція з органічної хімії. Чернігів, 1–5 жовтня 2007 р. – Чернігів, 2007. – С. 215. (Синтез глюкозамінідів – похідних саліцилової кислоти).

  16. Раваева М.Ю., Коренюк И.И., Орехова В.В., Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Чирва В.Я. Психотропная активность N-ацилированных аминокислот и пептидов, содержащих углеводный остаток // ХХI Українська конференція з органічної хімії. Чернігів, 1–5 жовтня 2007 р. – Чернігів, 2007. – С. 283. (Синтез вуглеводних похідних амінокислот).

  17. Кацев А.М., Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Чирва В.Я. Оценка биологической активности О-, S- и N--D-глюкозаминидов с помощью морских светящихся бактерий // ХХI Українська конференція з органічної хімії. Чернігів, 1–5 жовтня 2007 р. – Чернігів, 2007. – С. 179. (Синтез О-, S- та N--D-глюкозамінідів).


Меню
Реклама



2006-2009 © Диссертации и авторефераты Украины