Анотація до роботи:

Завгородній М.П. Біологічна активність нових 4-тіопохідних хіноліну.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за спеціальністю 02.00.10- біоорганічна хімія. Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, Київ, 2004.

Дисертацію присвячено вивченню впливу замісників у 6-му положенні хінолінового циклу та біля карбоксильної й аміногруп залишку L-цистеїну на антиоксидантну, токсичну, протиішемічну, гепатопротекторну й антимікробну активність сполук ряду 4-тіопохідних хіноліну.

Прогноз біологічної активності 4-тіопохідних хіноліну за допомогою комп’ютерної програми PASS показав, що похідні хіноліну є перспективним класом сполук з антиоксидантною, протиішемічною, гепатопротекторною та іншою дією.

Встановлено, що 4-тіопохідні хіноліну в дослідах in vitro мають властивості „пасток” супероксиданіону й гідроксилрадикалу у водному середовищі та ліпідній фазі.

Показано, що досліджувані сполуки є мало- або нетоксичними і мають виражену антиоксидантну, протиішемічну та гепатопротекторну активність, знижуючи в умовах in vivo показники окисного стресу при гіпоксії мозку і хронічній інтоксикації печінки, діючи, можливо, як молекули антиоксидантного захисту.

Наявність у 6-му положенні хінолінового циклу метоксигрупи збільшувала протиішемічну дію сполук, а етоксигрупи підвищувала гепатопротекторну активність.

Досліджена специфічна активність натрієвої солі -(6-етокси-2-метилхінолін-4-ілтіо)--оксипропіонової кислоти (препарат „М”), яка проявляє високу антиоксидантну, мембраностабілізуючу та гепатопротекторну дію і перевищує за ефективністю препарат порівняння силібор.

1. У дисертаційній роботі проаналізовано вплив замісників 6-го положення хінолінового циклу та біля карбоксильної й аміногрупи залишку L-цистеїну на антиоксидантну, токсичну, протиішемічну, гепатопротекторну й антимікробну активність сполук ряду 4-тіопохідних хіноліну. Вивчено фізико-хімічні властивості й біологічна активність 55 нових 4-тіопохідних хіноліну в модельних дослідах in vitro і in vivo.

2. У дослідах in vitro виявлена властивість 4-S-похідних хіноліну виконувати функцію „пасток” супероксид-аніону у водному середовищі (еталон порівняння - сечова кислота); ”пасток” гідроксилрадикалу в ліпідній фазі (еталони порівняння - -токоферол і 2,6-дитретбутил-4-метилфенол); протектора меркаптогруп протеїнів (еталони порівняння - метіонін і 2,3-димеркаптопропан-сульфонат натрію) та захист антиоксидантних ферментів (СОД, каталаза, глутатіонпероксидаза). Ступінь прояву антиоксидантних і протекторних властивостей залежить від природи замісників в 6-му положенні хінолінового циклу та біля карбоксильної й аміногруп залишку L-цистеїну.

3. LD₅₀ 4-S-похідних хіноліну лежить у межах 140-1300 мг/кг, що дозволяє віднести їх до груп нетоксичних, малотоксичних і помірнотоксичних сполук. Введення в 6-те положення хінолінового циклу замісників (етокси-, метоксигрупи ) зменшує їх токсичність. Етерифікація кислот та заміна ефірної групи на аміно- чи гідразиногрупу збільшує токсичність сполук.

4. На моделі окисного стресу (ішемія головного мозку) і на моделі барбітурової інтоксикації печінки введення нетоксичних натрієвих солей похідних -(2-метилхінолін-4-ілтіо)--оксипропіонової кислоти у дозі 1/50 LD₅₀ (еталони порівняння - -токоферол, 2,6-дитретбутил-4-метилфенол та силібор) наближає до норми стабільність мембран клітин тканини мозку й гепатоцитів, рівень активності ферментів антиоксидантного захисту, рівень продуктів ПОЛ, показники енергетичного обміну. Введення в 6-те положення хінолінового циклу метоксигрупи збільшувало антиоксидантну та протиішемічну дію, а етоксигрупи - підвищувало гепатопротекторну активність.

5. Антимікробна активність виявлена в гідразидів та іліденгідразидів 4-тіопохідних хіноліну.

6. Розроблено препаративний метод отримання натрієвої солі -(6-етокси-2-метилхолін-4-ілтіо)--оксипропіонової кислоти (препарат „М”), проведено доклінічне дослідження специфічної активності. На моделі інтоксикації печінки чотирьоххлористим вуглецем встановлено, що введення препарату „М” наближає до норми рівень активності ферментів антиоксидантного захисту, стабільність мембран гепатоцитів, рівень продуктів ПОЛ; захисна дія препарату „М” перевищує ефективність еталону порівняння силібору.

7. Порівняльний аналіз даних комп'ютерного прогнозу, виконаного програмою PASS, та результатів експериментального біологічного дослідження дав можливість поповнити банк даних ЕОМ новими дескрипторними центрами, показав доцільність використання комп'ютерного прогнозу в практиці пошуку біологічно активних сполук із заданою біологічною активністю.

Публікації автора:

1. Омельянчик Л.О., Бражко О.А., Рильський О.Ф., Новосад Н.В., Завгородній М.П. Пошук біологічно активних речовин на основі S-(хінальдиніл-4)-L(-)-цистеїну // Вісник Запорізького державного університету.-1999.-№ 1.- С. 190-193.

2. Омельянчик Л.О., Бражко О.А., Бєленічев І.Ф., Завгородній М.П., Варламов С.Н., Івчук В.В. Біологічна активність S-гетерилпохідних L(-)-цистеїну // Питання біоіндикації та екології.-2000.- Вип.5.-№ 3.- С. 153-158.

3. Бражко О.А., Омельянчик Л.О., Бєленічев І.Ф., Шестакова І.С., Завгородній М.П. Дослідження біологічної дії 4-тіопохідних хіноліну // Медична хімія.-2001.-Т 3.- № 1.- С. 20-23.

4. Бражко О.А., Рильський О.Ф., Завгородній М.П., Коваленко Д.С., Біленький А.П., Работягова О.С. Пошук біологічно активних речовин з антимікробною активністю серед 4-N- і S-похідних хіноліну // Питання біоіндикації та екології.-2002.- Вип.7.-№ 1.- С. 122-127.

5. Завгородній М.П. Дослідження антиоксидантної та протиішемічної активності натрієвих солей -(2-метилхінолін–4-ілтіо)-молочних кислот в умовах експериментальної ішемії головного мозку // Вісник Запорізького державного університету.-2002.-№ 3.- С. 100-104.

6. Бражко О.А., Омельянчик Л.О., Федоряк Д.М., Бєленічев І.Ф., Завгородній М.П. Пошук антиоксидантів серед S-(хінальдиніл-4)–L-цистеїну // Біополімери і клітина.-2003.-Т. 19.- №4.- С. 374-377.

7. Etude de l’effet immunostimulant et antibacterien des derives de quinoleine et d’acridine / Omeliantchik L., Brajko O., Novossad N., Zavgorodnij M. // Матеріали V Міжнародної конференції ”Франція та Україна: науково-практичний досвід у контексті діалогу національних культур”.- Дніпропетровськ, 1998.-Т. 3.- С. 100-101.

8. Синтез та властивості S-гетерилпохідних тіокарбонових кислот / Омельянчик Л.О., Бражко О.А., Завгородній М.П., Новосад Н.В. // Матеріали V Національного з’їзду фармацевтів України ”Досягнення сучасної фармакології та перспективи її розвитку у новому тисячолітті”.- Харків, 1999 .-С.436-437.

9. Пошук антиоксидантів серед похідних хіноліну та акридину / Омельянчик Л.О., Бражко О.А., Бєленічев І.Ф., Завгородній М.П., Новосад Н.В., Шестакова І.С. // Матеріали міжнародної конференції “Хімія азотовмісних гетероциклів”.-Харків, 2000.- С. -249.

10. Синтез та біологічні властивості 2-,4-гідразинохінолінів / Бражко О.А., Завгородній М.П., Біленький А.П., Коваленко Д.С. // Матеріали ІІІ Всеукраїнської конференції студентів та аспірантів “Сучасні проблеми хімії”. – Київ, 2002. – С. 99-100.

11. Вивчення антиоксидантної дії похідних хіноліну / Бражко О.А., Бєленічев І.Ф., Завгородній М.П., Работягова О.С. // Матеріали міжнародної наукової конференції молодих вчених, аспірантів та студентів ”Сучасні методи створення нових технологій та обладнання в харчовій промисловості”. – Київ, 2002.- Ч. 2.- С.83-84.

12 Пошук біологічно активних речовин серед 6-галогензаміщених 4-тіохінальдину / Бражко О.А., Завгородній М.П., Омельянчик Л.О., Работягова О.С., Коваленко Д.С. // Матеріали III Міжнародної науково-практичної конференції „Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія”. – Харків, 2003.- Ч. 1. – С. 55.

13. Синтез та біологічні властивості 6-галогенпохідних 4-гідразинохінолінів / Завгородній М.П., Работягова О.С., Бражко О.А., Коваленко Д.С. // Матеріали IV Всеукраїнської наукової конференції студентів та аспірантів „Сучасні проблеми хімії”. – Київ, 2003.- С.134.